基于免疫疗法的调节已在晚期和局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显袒露较高的疗效。BRAF 突变影响一小部分但进击的 NSCLC。这些疗法对这组患者的疗效尚不了了。来自 NADIM 和 NADIM II 临床教练（NADIM 部队）中 116 例可切除 IIIA/B 期 NSCLC 患者，以及前瞻性学术部队（BLI-O 部队）中 84 例 IV 期 NSCLC 患者的血浆和组织样本，进行了NGS检测。p.G464E、p.G466R、p.G466V、p.G469V、p.G597Q、p.T599I、p.V600E（n = 2）BRAF 突变见于 NADIM 部队中 4 例继承新赞成化疗+免疫调节（CH-IO）的患者样本日本撸全色网，以及 BLI-O 部队中 4 例（4.76%）继承一线免疫调节（n = 2）或 CH-IO（n = 2）的患者样本。通盘这些患者在数据收敛时均存活，且莫得疾病迹象。违反，BLI-O 部队中 BRAF 野生型（wt）肿瘤患者的中位无弘扬生活期（PFS）为 5.49 个月，中位总生活期（OS）为 12.00 个月（P-LogRank = 0.013 和 0.046）。访佛地，NADIM 部队中 BRAF-wt 肿瘤患者在 36 个月时的 PFS 和 OS 率差别为 60.5% 和 76.1%。BRAF 阳性肿瘤患者（n = 4）新赞成 CH-IO 后的病理总计缓解（pCR）率为 100%，而 BRAF-wt 东谈主群的 pCR 率为 44.3%（RR：2.26；95 % CI：1.78-2.85；P < 0.001）。本研究标明，BRAF 突变可能是继承基于免疫疗法的调节的晚期和局部晚期 NSCLC 患者的预后较好要素。

研究配景

基于免疫疗法的调节已成为晚期和局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的高疗效疗法。

在 NSCLC 中遭受的不同分子改造中，BRAF 突变发生在一小部分但进击的肿瘤亚群中。具体来说，BRAF 突变约占 NSCLC 病例的 1-5%。BRAF 编码一种参与丝裂原活化卵白激酶（MAPK）信号通路的卵白，调理细胞增殖和分化。这些通路失调是多种实体瘤的象征。大大王人 BRAF 突变被归类为 I 类，发生在密码子 600 处，其中 BRAF p.V600E 是实体瘤中最常见的突变，是识别可能获益于 BRAF 扼制剂的患者的进击生物象征物。II 类突变，界说为非 V600 突变，以 RAS 非依赖性二聚体的体式激活 BRAF 信号传导，而 III 类突变具有低/不存在激酶活性，需要非凡的上游信号传导。

BRAF 突变在其他癌症中得到了好多研究，但对于其对 NSCLC 调节结局的影响，受到的蔼然有限，主淌若由于 BRAF 阳性 NSCLC 患者较少。因此，关系免疫查验点扼制剂（ICI）在 BRAF 阳性 NSCLC 中的疗效的研究较少，何况对于基于免疫疗法的调节vs靶向调节算作调节 I 类 BRAF 突变肿瘤的首选法子的适用性仍然存在疑问。以这种面容，法国的一项研究标明，在既往继承过调节的 BRAF 突变 NSCLC 中，ORR（客不雅缓解率）为 24%，中位 PFS（无弘扬生活期）为 3.1 个月。

另一方面，ICI 是佩带 BRAF V600 突变的玄色素瘤患者的灵验调节聘请。最近的研究还标明，BRAF 阳性 NSCLC 对 ICI 可能明锐。一项转头性研究分析了 3 个零丁的具有癌基因变异的 NSCLC 患者部队（总 n = 4189），效率涌现，在肿瘤佩带 p.V600E BRAF 突变的患者中，ICI 带来 PFS 获益。

本研究旨在足下 NADIM 和 NADIM II 临床教练的数据，探索 BRAF 突变对继承新赞成化疗+免疫调节（CH-IO）的局部晚期 NSCLC 患者的预后影响。此外，本研究将其限制扩大到包括继承一线免疫调节或 CH-IO（BLI-O 部队）的 NSCLC 患者的学术部队。

研究效率

本研究使用了两个不同的患者部队，即 NADIM 部队和 BLI-O 部队。NADIM 部队包括 116 例可切除的 IIIA/B 期 NSCLC 患者，这些患者入组了 NADIM（NCT03081689；n = 46）和 NADIM II（NCT03838159；现实组，n = 46；对照组，n = 24）临床教练。NADIM 教练和 NADIM II 教练现实组患者继承新赞成纳武利尤单抗加铂类化疗，然后继承纳武利尤单抗赞成调节。咱们分析了 NADIM 部队中的 99 个基线血浆样本和 70 个福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）调节前活检样本。BLI-O 学术部队包括来自 IV 期 NSCLC 患者的 84 个血浆样本，这些患者是继承基于免疫疗法的调节的候选者。对于 BLI-O 部队，摒除了 EGFR 或 ALK 突变或重排检测呈阳性的肿瘤。在运行一线免疫调节或 CH-IO 调节之前收罗样本。在 BLI-O 部队中，调节聘请由大夫决定。

BRAF致癌突变

识别了 8 例肿瘤佩带致癌 BRAF 突变的患者（表 1）。具体来说，其中4例样本（3.45%）在 NADIM 教练中检测呈阳性，通盘这些患者王人继承了新赞成 CH-IO（现实组）。访佛地，BLI-O 部队中有 4 例样本检测呈阳性（4.76%）。其中，2 例为继承 CH-IO 的患者，其余 2 例为仅继承免疫调节的患者。具体来说，咱们发现了 7 种独到的突变，即 p.V600E（I 类突变）、p.G464E、p.G469V、p.L597Q、p.T599I（II 类突变）、p.G466R 和 p.G466V（III 类突变）。这些突变位于卵白质的 P 环区域或激活环，调理卵白质的激酶活性（图 1）。其中 7 个变异在液体活检样本中检出，突变丰采（MAF）限制为 0.11% 至 0.34%。此外，2 个 BRAF 突变在肿瘤活检样本中检出（表1）。

表1

图1日本撸全色网

为了考据 NSCLC 中致癌 BRAF 突变的发生率，咱们在公开可用的数据纠合评估了这些突变的存在。BRAF 突变的发生率在所稀有据纠合是一致的。在大流派据纠合不雅察到的最常见的突变中，咱们发现了 p.V600E、p.G466V，这些也在咱们的部队中不雅察到。

此外，咱们评估了 BRAF 阳性 NSCLC 中其他致病性和可能致病性突变的存在。除了 1 例肿瘤（患者 B，见表 1）外，其他通盘肿瘤除了 BRAF 突变，还佩带至少一个共突变。TP53 是最常见的共突变基因，5/8 例（62.5%）佩带 TP53 突变，其次是 SMAD4 突变，发生率为 2/8（25.0%）。咱们还发现了 KIT 或 MAP2K1 等基因变异。

NADIM 部队和 BLI-O 部队中 171 例病例有 PD-L1 数据（表 2）。未不雅察到 PD-L1 状态与 BRAF 突变显赫关系，尽管2例佩带 p.V600E 突变的病例 PD-L1 抒发≥ 50%。

表2

NADIM 部队可进行 TMB 分析（n = 64）。BRAF-wt（n = 61）和 BRAF 阳性肿瘤（n = 3）之间莫得显赫相反，但2/3的 BRAF 阳性肿瘤（66.67%）TMB ≥20 个突变（mut）/Mb，而这一比例在 BRAF-wt 肿瘤中为 13.11%。

BRAF突变的预后价值

表 2 总结了研究中包括的患者的东谈主口统计学和临床特征。根据咱们的数据，BRAF 阳性肿瘤患者与 BRAF-wt 肿瘤患者具有相似的临床病理特征。分析的变量与 BRAF 突变状态之间莫得显赫关系性，包括性别、年齿、ECOG 、抽烟状态、组织学、分期、TMB 和 PD-L1 抒发。

分析 NADIM 部队中 BRAF 突变的预后价值时，由于 NADIM II 教练的对照组患者（n = 24）莫得 BRAF 突变且仅继承新赞成化疗，摒除了这部分患者。

在继承新赞成 CH-IO 的患者亚群（n = 92）中，中位随访时间为 34.62 个月（四分位距：29.06 – 38.73 个月），12 个月时数据练习度为 99.87%。在数据收敛时，32 例患者（34.78 %）疾病弘扬，19 例（20.65 %）示寂。

在 NADIM 部队中，BRAF-wt 或 BRAF 阳性 NSCLC 患者的中位 PFS 和 OS 均未达到。然而，Kaplan Meier 弧线涌现，肿瘤佩带致癌 BRAF 突变的患者在数据收敛时莫得疾病迹象且存活（图 2 A、B），而 BRAF-wt 肿瘤患者在 36 个月时莫得疾病迹象和存活的概率差别为 60.5% 和 76.1%。访佛地，致癌 BRAF 突变与 CH-IO 新赞成调节后的病理总计缓解（pCR）显赫关系（p = 0.044）（图 3）。具体而言，对于 BRAF 阳性（n = 4）的患者，新赞成 CH-IO 后的 pCR 率为 100 %，而 BRAF-wt 东谈主群的 pCR 率为 44.3 %（RR：2.26；95 %CI 1.78-2.85；P < 0.001）。

图2

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图3

BLI-O 部队患者的中位随访时间为 17.92 个月（四分位距：12.82-22.09 个月），12 个月时的数据练习度为 94.62 %。在研究本事，60 例患者（71.43%）疾病弘扬，46 例（54.76%）患者示寂。根据继承的调节类型（仅免疫调节或 CH-IO）分类，未不雅察到生活扣局的显赫相反。

肿瘤为 BRAF-wt 的 BLI-O 患者的中位 PFS 和中位 OS 差别为 5.49 个月和 12 个月，而 BRAF 突变肿瘤患者的中位 PFS 和 OS 未达到（PFS 的 LogRank p 值为 0.013，OS 为 0.046）（图 2 C、D）。值得详确的是，通盘肿瘤佩带致癌 BRAF 突变的患者在数据收敛时均无疾病弘扬迹象且存活，而无致癌 BRAF 突变的患者 12 个月时无疾病弘扬的概率为 30.5%，12 个月时存活的概率为 48.7%。

讨 论

本研究分析了两个零丁的 NSCLC 患者部队，以探索 BRAF 突变对基于免疫疗法的调节的生活扣局的影响。在 NADIM 部队中，通盘 BRAF 阳性 NSCLC 患者在数据收敛时均存活且莫得疾病迹象，何况通盘患者在 CH-IO 新赞成调节后均达到 pCR。值得详确的是，字据标明，新赞成 CH-IO 后获取 pCR 与生活期延迟高度关系。值得详确的是，这些效率是在较长随访期的情况下提供的，具有高度的数据练习度。

咱们以为这些信息具有进击真义，因为到现在为止，还莫得文件撑合手在肿瘤 BRAF 阳性的 NSCLC 患者中使用新赞成 CH-IO。违反，现在倾向于探索新的赞成或新赞成靶向调节，这一趋势可能是由于ADAURA教练中奥希替尼赞成调节令东谈主印象深远的结局，以及将已知EGFR或ALK突变的患者摒除在评估CH-IO调惩罚疗疗效的新赞成调节教练以外。

在更动性环境中，BRAF pV600E突变NSCLC患者的一线调节聘请包括达拉非尼加曲好意思替尼算作范例调节。其他针对 BRAF V600 突变 NSCLC 的靶向调节法子也显袒露故真义的临床益处。另一方面，免疫疗法对 BRAF 阳性 NSCLC 患者的潜在益处相对未得到充分探索。在 Dudnik E 等东谈主的一项研究中，尽管发现 BRAF 阳性 NSCLC 与高水平的 PD-L1 抒发之间存在显赫关联，但 BRAF 突变状态与缓解率（ORR）或 PFS 无关。通常，Guisier F 等东谈主未发现 BRAF 阳性 NSCLC 的 ICIs 疗效较高，尽管患者在 ICI 给药前继承过中位至少一线既往调节。因此，总体而言，关系 BRAF 阳性 NSCLC 免疫调节疗效的数据开首于转头性不雅察性研究，样本量有限。访佛地，对于 CH-IO 在 BRAF 阳性 NSCLC 中的疗效的信息很少。几项转头性研究标明，CH-IO 对更动性 NSCLC 有一定疗效，生活扣局（CH-IO 的未加权中位 OS 为 17.7 个月）与先前报谈的达拉非尼调处曲好意思替尼的临床教练数据相似（一线调节的中位 OS 为 17.3 个月）。

BRAF V600 突变 NSCLC 与高 TMB 和高 PD-L1 抒发关系，领导这类肿瘤对基于免疫疗法的调节更明锐。尽管咱们无法评释注解 PD-L1 抒发与 BRAF 突变状态显赫关系，但不雅察到了这种趋势。咱们还发现，3 例 BRAF 阳性肿瘤中有 2 例 TMB ≥ 20，而在 BRAF-wt 肿瘤中这一比例为 13.11%。然而，样本量小，不行能得出任何论断。此外，在职何 NADIM 教练中，TMB 与 pCR、PFS 或 OS 无关，杰出了该生物象征物对 CH-IO 的遵循有限。

在咱们的研究中，尽管 BRAF 突变的发生率与大流派据库或先前研究中报谈的卓越相似，但样本量仍然较小，无法得出明确的论断，惟一2例识别了 p.V600E 突变。然而，在两个总计零丁的部队（NADIM 和 BLI-O）中，研究效率是一致的。对于非 V600 突变，一些研究以为其中一些突变对 MEK 和 BRAF 扼制剂有反馈。通常，不错假定非 V600 突变也不错识别继承基于免疫疗法的调节时 OS 延迟的 NSCLC 患者。事实上，一例 BRAF p.G469A 突变 NSCLC 患者继承了二线纳武利尤单抗调节，获取显赫且合手久的反馈。

此外，不雅察到的生活扣局与更动性玄色素瘤的结局一致。在 DREAMseq 教练中，BRAF 阳性晚期玄色素瘤患者被随即分派继承纳武利尤单抗/伊匹木单抗调惩罚疗或达拉非尼/曲好意思替尼调惩罚疗（靶向调节）算作一线调节，疾病弘扬后患者改用另一种调惩罚疗。值得详确的是，与最初继承靶向调惩罚疗的患者比拟，最初继承免疫调节的患者的 2 年 OS 率显赫更高（72% vs 52%），领导免疫调节疗效优于 BRAF 靶向调节，强调了继承基于免疫疗法的调节的 BRAF 阳性肿瘤生活扣局较好。

咱们的数据了了地标明，基于免疫疗法的调节可能为 BRAF 阳性局部晚期和晚期 NSCLC 患者带来获益。在继承 CH-IO 调节的 NADIM 部队中不雅察到精良结局，包括 100% 的 pCR 率，进一步强调了新赞成 CH-IO 法子在 NSCLC 患者中的调节价值。

参考文件：

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